自19年Nature初次学习乳硝化作用淡化，乳酸这位“代谢率固体废物”一跃是“神秘宝藏小大分子”，不乏“几年窗下无人化问，一举成为明星成为明星世间知”。殊不吃，是三羧酸循环往复（TCA）中结果的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有类似的际遇，从开一逐渐的“另作来用”，到现如今发现了其必要的动物学能力，非常是在抗体调节管控钻研邻域。今儿，神评带你飞来学习一下下衣康酸的“下一世”与“今身”。

01、衣康酸的发掘与进展

衣康酸的挖掘行可上溯19上个世纪30年间（图1）。开一逐渐重点用于的一种为重要的巧妙组成和矿业产生化学原料被熟记。1840年，欧洲德国经济学家Gustav Crasso明确了衣康酸是顺乌头酸热被分解转换成生理反应的产品，原则新陈列顺乌头酸（aconitate）的英语字母顺序图，将该产品名称为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的进展感受了从起初的拜谱生物拜谱生物到自己确定其海洋植物学工作的转变成。昨天近三十年，有效家们才看到衣康酸现实存在于乳期期间软体节肢动物巨噬细胞核内，还有有的是种具备比较核心天然免役房产调控工作的排泄物品。201五年，Michelucci醉鬼探求了乳期期间软体节肢动物中衣康酸的海洋生态学人工路经。自那以来，巨大深入分析方案注重了衣康酸在天然免役反映、排泄和真菌感染相互间关键的部门的比较核心用，深入分析方案热量长期升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研究方案准确时间安排

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康酸性反应淡化论文参考文献总计

02、衣康酸在各个急病论述中的应该用

看做TCA循坏中的中央新陈代谢率物，衣康酸调控新陈代谢率、免疫细胞检测抗体和支原体传染之間的彼此用处，为疗法免疫细胞检测抗体支原体传染性疾患展示了充当疗法原则。Lampropoulou等最先证实门静脉输注DMI可极大减少小鼠缺血性时的心梗占地面积，自此投稿了几篇整形论文，新闻了在各式支原体传染性疾患的绿色建模 中享受ITA或其物理化学体现延伸物的疗法益处，涉及抵抗毒和病毒传染，以减弱斑秃、糖尿病的风险、食物纤维化、小心肝种植、I/R伤到、糖尿病症、骨骨风湿关节炎、周围神经退行性疾患、败血症、癌病等(表1-2)。这样钻研体现了了依托于ITA的诊治在差异疾患背景图案下可以缓解支原体传染和相关联病理报告的广泛应用提升空间。另外，近两天的钻研表示，在小鼠建模 中，IRG1人类基因的欠缺降底了良性肿瘤萌发并强化了免疫细胞检测抗体疗法的攻效。换句话说，这样会发现为在监床生活环境中探险争对ITA手机信号的疗法原则展示了另人卸载的实际基本条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸非常延伸物在区别疫情三维模型中的参与的逻辑

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸和其在癌症复发中的反应

03、衣康酸的菌物结合与代谢转化

衣康酸是TCA反复的的中部有机物，由免疫性检测抗体回应基因遗传1（IRG1）打码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧所制造。辅乳期绿色内部，大环节是骨髓内部，所制造ITA算作免疫性检测抗体发应的1环节，并利用它来调整支原体感染。在所制造ITA的内部中，ITA拆解新陈分泌可确认三个发应去：1ITA和转化了为衣康酰辅酶a，第三衣康酰辅酶a水合为檸檬汁酰辅酶a，最好檸檬汁酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，分辨由虎珀酰辅酶a获得酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬汁酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也通常是指檸檬汁酰辅酶a裂解酶）催化剂的作用。无论怎样异丙醇酸可能打开种种新陈分泌前提条件，收录TCA反复的(图3)，但尚不知道ITA拆解新陈分泌有没有有助于、支原体感染时免疫性检测抗体内部的精力和生物工程获得需求量。

图3：衣康酸的细胞代谢极其相似物和ip产业物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在型式上，衣康酸有的是种包含的α,β-不过剩烯烃的五碳二羧酸，它在型式类似于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等同一新陈分解基础代谢物，为其市场竞争性克制糖新陈分解基础代谢全过程中重要性酶出具型式基础知识，然而参与者神经细胞新陈分解基础代谢重c语言编程。衣康酸的酯化发展物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般是用作在休外和里面虚拟其生态学作用，担心它们之间具备有高的膜可塑性性，且与衣康酸生态学学实用功能类似，4-OI可在胞内转化率为衣康酸，这为衣康酸的医药业研发团队出具了更好可能，也为来源于衣康酸的新辽法指出了路径。

04、衣康酸的使用靶点和使用机能

与基本上是数某个中部新陈消化吸收转化物不一样，ITA不参予与养分新陈消化吸收转化或生态学人工涉及到的新陈消化吸收转化经由，这表示它可以关键人格独立于中部新陈消化吸收转化推动其系统。回忆过去2年的研究探讨发现了，哺乳期绿色癌神经细胞中带来的ITA用于有一种手机信息碳原子，经由依照和发生生理反应不一样靶核淀粉酶的系统来缓解免疫性系统发生生理反应(图4)。① ITA仰制作用新陈消化吸收转化酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，从而导致琥铂酸积攒，影响癌神经细胞新陈消化吸收转化。② ITA试述双重性态学诱发共价核淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素相连酶的烷基化仰制作用KEAP1介导的NRF2化学降解并重置NRF2介导的硫化应激状态发生生理反应。③ ITA仰制作用TET DNA双加氧酶，带动DNA甲基化，缓解基因遗传表达出来。④产生型ITA用于G核淀粉酶偶联球淀粉酶激酶(GPCR)核淀粉酶OXGR1的激情剂，带动Ca2+手机信息径路。了解ITA依照对这一些核淀粉酶质的缓解，不只是对ITA在免疫性系统缓解中的系统，而对其潜在的的医疗使用都会必要意义上。

图4：衣康酸的效应靶点和效应考核机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是顺利通过迈克尔加上不良反应（Michael addition reaction）烷基化突显相应球蛋白质含量的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA名词解释具象化物的意义靶点和意义管理机制

05、传统论文参考文献手机分享

论文一

日文名称：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

英文版大标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

科学研究信息内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 核蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文献综述二

英文怎么说一级标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名小标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

深入分析相关内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文三

英语翻译大标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文字幕题目：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

调查介绍：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸一直被相信是决定性的化工类物品，近三近些年研究方案断定衣康酸可在母乳喂养生物肚子里炼制，是三羧酸反复的决定性随之出现物，还具有免疫细胞系统自我调节活性酶类酶类的内源分解产生物小氧分子，得以更受了解。衣康酸都不过剩二元酸，所含的不过剩双键、羧基和羟基为其所带来了好动耐腐蚀质地，机构中的亲电性α,β-不过剩羧酸机构对蛋清质上的活性酶类酶类半胱氨酸残基实现烷基化装饰语（迈克尔增加的反应），这个当地翻译后装饰语被是指“衣康酸装饰语（itaconation）”，于是作用蛋清质功效，自我调节免疫细胞系统初次应答和分解产生路经，为不同慢性病用量科研出具新方法。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医药学肯定一定量靶向治疗治疗分解新陈代谢率组(QMT1000)和能量转换分解新陈代谢率靶向治疗治疗分解新陈代谢率组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点绝对是参考值查重。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用突显组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

关联性论文文献综述

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145