去势抗拒性靠前的腺癌（CRPC）是靠前的腺癌现况的终末环节，其主要的带动条件为雄荷尔蒙多巴胺受体（AR）移动信号灯径路再提高。AR移动信号灯缓和剂（如恩杂鲁胺）虽能随时缓和CRPC现况，但抗药率高，莫染为临床制疗制疗的目标难点。

2025年10月23日，东南社会/山大齐鲁/云南社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

科研结论

01.多个学数据分析选择ZDHHC2为首要细胞

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化表达组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促进企业CRPC人体细胞在恩杂鲁胺开展后的活多久

02.ZDHHC2的转录调节管控

确认ChIP-Atlas出现 FOXA1、AR等可能调节管控ZDHHC2，ChIP-seq表现FOXA1在ZDHHC2启用子的占去率偏态变高，而AR无差异性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态影响ZDHHC2的mRNA及血清平均技术水平（图2E-H），过展现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需运用TET2才会调节管控ZDHHC2，且TET2做用不依赖症其酶活（图2K-L）；且出现 FOXA1/CXXC5/TET2复合材料物确认不断增强ZDHHC2启用子区H3K27ac平均技术水平，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC细胞系中，ZDHHC2什么是基因的转录的水平上涨

03.ZDHHC2利用克制铁突然死亡加快抗药

ZDHHC2敲低的C4-2肿瘤受损肿瘤细胞血清组体现 ，铁生亡要点推动受损肿瘤细胞因子ACSL4特殊调涨（图3C），脂质组体现 脂质分解代谢不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1办理（ZDHHC2控制性剂）可特殊不断增加CRPC肿瘤受损肿瘤细胞的脂质过硫化水平面、MDA水平、脂质ROS，下降肿瘤受损肿瘤细胞活多久（图3H-J）；ZDHHC2过表述可降低下列铁生亡指标值，保护线粒体态态（图3K-L）；铁生亡控制性剂（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对铭感CDX绘图的抑瘤效果好，表明铁生亡是恩杂鲁胺功效的要点介导重要因素。

图3 ZDHHC2进行抑止脂质过硫化物绘制和铁伤亡，催进恩杂鲁胺抗药效性

04.ZDHHC2经过USP19带动ACSL4泛素-核蛋白酶体溶解

ZDHHC2仅引响ACSL4血清酶程度（不引响mRNA），泛素-血清酶酶体调节剂（MG132）可逆转转ACSL4化学光降解，而自噬调节剂（Baf-A1）有成效，证明怎么写其政策调控依赖关系泛素化化学光降解（图4A-C）；棕榈酰化血清酶组需求到4个泛素有关于血清酶，仅敲低USP19可减小ACSL4血清酶程度（不引响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4立即充分帮助（GSTpull-down/PLA检验），实现调节ACSL4的K48位泛素化增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；走在前列腺癌结构集成电路芯片展现ACSL4与USP19血清酶程度正有关于，与ZDHHC2负有关于（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19提高ACSL4的泛素-血清酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会配合，配合区域内为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学试验材料材料USP19都存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分提示 ，仅ZDHHC2敲除可相关性降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表述可不断增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及甲基化科学试验材料材料，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化含量相关性降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的紧密结合

ZDHHC2过展示可提高USP19与ACSL4的互不用途，TTZ1加工或ZDHHC2敲除则激发该用途（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4组合更强，可相关性激发铁牺牲、提高恩杂鲁胺过敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁牺牲激活开通，表明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的活性聊天（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会大削其与ACSL4的彼此效果，转而依据减缓铁窒息死亡来带动耐药肺结核性

07.ZDHHC2限注射剂TTZ1的效用与防护性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用损害ACSL4品质、铁死忙统计指标及恩杂鲁胺刺激性脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1刺激性脆弱/抗药神经细胞及恩杂鲁胺抗药PDX模板中，TTZ1可可观恢复正常ACSL4品质、修改密码铁死忙、反转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联席适用不损害小鼠孕妇体重、肾脏功能键功能键（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理后有利于促进CRPC细胞系的活下来

软文总结ppt

本实验共性去势忍受性走在前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药的问题，能够多个学探讨发掘棕榈酰转交酶ZDHHC2是重要性推动要素，引起恩杂鲁胺抗药；实验人员开发技术的ZDHHC2特女性朋友可抑药物TTZ1可在CRPC细胞核系和客户主要来源异种胚胎移植（PDX）三维模型中瓦解恩杂鲁胺抗药，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过表示，并遏制铁致死机制化图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋动物可带来车辆最齐全面、枝术管理体系最成熟健全的半胱氨酸淡化题材车辆，收录棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、氧化反应还原成、悬浮巯基，积累更多了雄厚的顶目经验丰富，力助一题材文章标题刊登。对于脂质排泄监测层面的发展者，拜谱海洋动物创建了健全的脂质排泄防止预案包函:MLT4500医美高通骁龙芯片量靶点治疗药物治疗脂质组、PLT5500沉水植物高通骁龙芯片量靶点治疗药物治疗脂质组、靶点治疗药物治疗脂质组（2500+）、短链乳酸的酸、悬浮乳酸的酸靶点治疗药物治疗排泄组甚至非靶点治疗药物治疗脂质组、欢迎大家咨询了解。，合作关系共研!

规范学术论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参阅文章有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）