心肌玻璃仟维化是之多心肌皮肤疾病不好的疗效的关键所在要素，到目前为止缺泛随时面对成玻璃仟维组织细胞的动效控制。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，仅仅反映了心肌纤维素化的北京现代新款能够引起病发的机制化，还发展没事款已获准性药物的新作用，为这数学难题造成 了突破自我性完成方法。

研究方案但是

01、目标靶点

SNO-PKM2在心肌弹性纤维化中非特异聊天变高

研究通过S-亚硝基化绘制血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌组织细胞中未监测到，成核心区探索對象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是绘制来自。此感觉第一次明晰SNO-PKM2是心肌纤维棉化的特情人绘制蛋清，为机能探析固定核心内容靶点。

图1 SNO-PKM2在心血管合成纤维化操作过程中上升

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是首要系统位点

经由色谱仪色谱-电容串联质谱研究，精淮评定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制关键的位点。功效验证凭借体现 ，沉寂内源性PKM2后，经由理解Cys49/326S双变动体（MUT）可齐全阻隔AngII诱发的SNO-PKM2提升，并能够抑制CFs缴活标识物α-SMA理解，且不印象基线的情况下PKM2的四聚化和酶催化活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03作用相应

SNO-PKM2克制PKM2可溶性安装驱动CFs激活开通

设备构造分析一下出现Cys49和Cys326地属PKM2催化剂的作用设备构造域，修饰语后一直消减PKM2酶活力性，受到破坏其高活力性四聚体设备构造（双突变性体可复原）。特点上，SNO-PKM2采用减弱PKM2，吸引糖酵解不利、磷酸戊糖前提条件系统激活的排泄重代码编程，互相产生线粒体耗氧率消减、ROS增大、膜电势误删，决定性促使CFs增值及向肌成棉纤维神经细胞细分。心衰患儿心肌安排中PK酶活力性不错降至供体，验正了某些特点改善。

图3 SNO-PKM2加速肝脏成食物纤维板癌細胞向肌成食物纤维板癌細胞多样性

04、分子结构制度

GSN依懒路线驱动器线粒体无限分裂主义

能够天然免疫共发展切合质谱分折，建立出与PKM2双方能力的凝溶胶蛋白质酶（GSN）为关键中上游原子核。实验报告得知，AngII有趣后，PKM2与GSN切合减退，GSN与动能想关蛋白质酶1（DRP1）切合增进。新机制上，SNO-PKM2能够减轻PKM2四聚化，放GSN，利于DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体轉運，出现线粒体太过裂变，结果英文刺激启动CFs。敲低GSN或减缓CaMKII可抑制该阶段，不可逆转植物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依懒性方试介导DRP1的线粒体转位

5、休内证实

PKM2敲除加深人造纤维化，基因变异体可援救

建设方案CFs特异形PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创手后发展：cKO小鼠肝脏膨胀/舒张工作下降（EF、FS大幅度降低，E/E’上升），心肌肥大、胶原沉淀有效增添，声明CFs中PKM2丢失减少玻纤化。向cKO小鼠转染SNO驱散型PKM2双基因突变体后，上述内容病检表型均有效逆袭，而转染也是型PKM2没有此功能，也心肌团体中SNO-PKM2关卡、线粒体瓦解数量恢复如初没问题。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠进行核心肥大和核心棉纤维化

06、中药治疗成长性

mitapivat含量根据性减轻症状纤维素化

离体實驗界面显示，mitapivat用量依赖感性提升PKM2活力，减低玻璃食物纤维化因素物表答；胃中實驗中，TAC小鼠给mitapivat（10/50mg/kg，每人每天两回）后，心血管功能性、心肌肥大及玻璃食物纤维化均相关性缓和（P<0.0001），高用量可致EF、FS比较接近于常规能力。不仅，mitapivat具有特征避免（TAC后直接给药）和调理（TAC后2周给药）功效，且无显然肝肺肾副功效。

图6 mitapivat预办理得到缓解了TAC引导的心肌人造纤维化和脑力衰退

短文工作小结

本探讨本次体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌化学仟维化”的详尽管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活性酶污泥呈现，用减弱其活性酶与四聚化、干忧GSN互相做用，驱动包DRP1介导的线粒体优化裂变，然后更改密码CFs。PKM2更改密码剂（更是要格外重视是mitapivat）可阻隔此病理信号通路，管用缓减化学仟维化。mitapivat已将建临床实践检验应该用，很安全级别很明确，已成定局最快实施至心肌化学仟维化临床实践检验探讨，为此种不足靶点根治的发病可以提供新政策。

拜谱总结ppt

该科研第一回体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）凭借GSN-DRP1环路推动线粒体过头裂变，之后缴活心肌成人造弹性纤维素组织细胞发生心肌人造弹性纤维素化；FDA新批类药mitapivat可凭借缴活PKM2恰恰能阻隔该环路，为心肌人造弹性纤维素化出具新手术治疗思路。

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可以参考论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.